Table of Contents

Антипсихотические препараты изменили лечение серьезных психических заболеваний с момента открытия хлорпромазина в 1950-х годах. Сегодня они остаются центральными для лечения шизофрении, биполярного расстройства и других состояний, отмеченных психозом. Однако их использование требует тщательного, основанного на фактических данных подхода, который взвешивает терапевтические преимущества против значительных побочных эффектов. Этот расширенный обзор охватывает фармакологию, клинические показания, данные об эффективности, неблагоприятные эффекты, долгосрочное управление, новые методы лечения и специальные группы населения - опираясь на последние руководящие принципы и рецензируемые исследования.

Понимание антипсихотических препаратов: механизмы и классификация

Антипсихотики широко делятся на агенты первого (типовые) и второго (атипичные) поколения. Эта классификация, хотя и полезна, лишь частично фиксирует сложную фармакологию рецепторов и клинические профили отдельных препаратов.

Антипсихотики первого поколения (типичные)

Антипсихотики первого поколения (FGA), такие как галоперидол, хлорпромазин и флуфеназин, действуют в основном путем блокирования дофамина D2 2 Этот механизм эффективно уменьшает положительные симптомы — галлюцинации, бред, дезорганизованное мышление — но мало что делает для негативных симптомов (апатия, социальная абстиненция) или когнитивных дефицитов.2 2 антагонизм также вызывает дозозависимые экстрапирамидные симптомы (EPS), включая острую дистонию, акатизию, паркинсонизм и поздную дискинезию с длительным использованием. FGA также блокируют другие рецепторы: гистамин H1 1 (седация), мускариновая М1 1 (запор, сухость во рту, размытое зрение, когнитивные нарушения) и альфа-1 адренергические рецепторы (ортостатическая гипотензия). Низкопотенциальные FGA, такие как хлорпромазин, вызывают больше седативных и антихолинергических эффектов, в то время как высокопотенциальные FGA, такие как галоперидол, вызывают больше EPS. Несмотря на эти недостатки, FGA остаются ценными для острого возбуждения, как недорогие глобальные альтернативы, и в инъекционных препаратах длительного действия, которые улучшают приверженность.

Антипсихотики второго поколения (атипичные)

Антипсихотики второго поколения (SGA) включают рисперидон, оланзапин, кветиапин, арипипразол, зипрасидон, палиперидон, луразидон и клозапин. Их определяющей особенностью является комбинированный серотонин 5-HT2А Дофамин D2 2 антагонизм, который снижает риск ЭПС по сравнению с ФГА в терапевтических дозах.Однако у СГА различный профиль рецепторов, влияющий как на эффективность, так и на побочные эффекты:

  • Рисперидон и палиперидон High D2 2 аффинность; может вызвать гиперпролактинемию и EPS, связанные с дозой.
  • Оланзапин - высокая гистаминная и мускариновая блокада; сильнейшие метаболические побочные эффекты (увеличение веса, диабет, дислипидемия).
  • Кетиапин - Переходный D2 2 связывание; успокоение в низких дозах; полезно при биполярной депрессии и в качестве дополнения при большом депрессивном расстройстве.
  • Арипипразолазол - частичный D2 2 агонист; низкий метаболический риск, но может вызвать акатизию.
  • Лурасидон Серотонин 5-HT7. антагонизм; благоприятный метаболический профиль; необходимо принимать с пищей.
  • Клозапин Уникальная эффективность для лечения устойчивой шизофрении; требует регулярного мониторинга количества крови из-за риска агранулоцитоза (1-2%); также несет риск миокардита, судорог и тяжелых метаболических эффектов.

Выбор между FGA и SGA должен быть индивидуализирован на основе предшествующего ответа, чувствительности к побочным эффектам, сопутствующих состояний и предпочтений пациента.Основным преимуществом SGA является более низкая острая заболеваемость EPS, но нарушения обмена веществ являются серьезным ограничением.

Показания к применению антипсихотических препаратов

Психоз является основным показанием, но антипсихотики в настоящее время одобрены и широко назначаются при нескольких состояниях.

Расстройства шизофрении и спектра

Антипсихотики являются первой линией лечения острых эпизодов и поддерживающей терапии при шизофрении. Они снижают тяжесть положительных симптомов, предотвращают рецидив (число, необходимое для лечения, чтобы предотвратить один рецидив ~ 3-4) и улучшают качество жизни. Раннее вмешательство в психоз первого эпизода связано с лучшими долгосрочными результатами. Руководящие принципы Американской психиатрической ассоциации (APA) и Международного исследовательского общества шизофрении рекомендуют низкие начальные дозы, постепенное титрование и испытание по крайней мере 4-6 недель в терапевтической дозе перед переключением.

Биполярное расстройство

Несколько СГА одобрены FDA при острой мании (например, рисперидон, оланзапин, кветиапин, арипипразол, асенапин, карипразин). Также одобрены для поддержания и биполярной депрессии. Антипсихотики в сочетании со стабилизаторами настроения часто используются в тяжелых или смешанных эпизодах. Эффективность при острой мании сравнима с литием и вальпроатом, но начало действия может быть быстрее.

Глубокое депрессивное расстройство с психотическими особенностями

Комбинация антипсихотика (например, оланзапина, кветиапина, перфеназина) с антидепрессантом является стандартом лечения. Некоторые SGA также одобрены в качестве дополнения при непсихотической депрессии — арипипразол, брекспипразол, кветиапин XR — хотя это не помеченное использование во многих странах.

Другие утвержденные указания

  • дельриум Низкие дозы галоперидола (0,5-2 мг) остаются первой линией для возбуждения у госпитализированных пациентов; альтернативные варианты второго поколения включают оланзапин и рисперидон.
  • синдром Туретта Галоперидол и пимозид одобрены FDA для тяжелых тиков; новые варианты включают арипипразол.
  • Расстройство аутистического спектра Рисперидон и арипипразол одобрены для раздражительности и агрессии у детей и подростков.
  • Тошнота и рвота Низкие дозы оланзапина используются при тошноте, вызванной химиотерапией.

Использование и предостережения Off-Label

Антипсихотики иногда используются не по назначению для тревожных расстройств, ПТСР, бессонницы и пограничного расстройства личности. метаанализ 2020 года в Психиатрия JAMA В связи с долгосрочными рисками, использование вне маркировки должно быть зарезервировано для случаев, когда лечение первой линии не увенчалось успехом.

Эффективность антипсихотических препаратов: что показывают доказательства

Десятилетия контролируемых исследований подтверждают, что антипсихотики превосходят плацебо для снижения острых симптомов и профилактики рецидивов. Знаковый сетевой метаанализ 2017 года Леухта и др. Ланцета Включая 212 исследований, все 32 антипсихотических препарата оказались значительно более эффективными, чем плацебо, для общего изменения симптомов. Размеры эффекта варьировались от малых (галоперидол SMD −0,45) до больших (амисульфрид −1,19, оланзапин −0,92, клозапин −1,03). Однако прекращение действия всех причин — мера приемлемости в реальном мире — широко варьировалось: оланзапин и амисульфрид имели более низкие показатели отсева, чем многие другие.

Сравнительная эффективность при шизофрении

При рассмотрении как эффективности, так и переносимости клинические рекомендации расходятся. Руководство APA 2020 идентифицирует клозапин как золотой стандарт для лечения устойчивой шизофрении. Для психоза первого эпизода арипипразол и рисперидон являются общими первыми вариантами из-за их более низкой метаболической нагрузки. Препараты для инъекций длительного действия (LAI) уменьшают рецидив примерно на 30% по сравнению с пероральными агентами, и данные подтверждают раннее использование после первого эпизода у пациентов с проблемами приверженности.

Прогнозирование реакции и персонализированное лечение

Реакция пациентов очень изменчива: около 30% пациентов не смогут ответить на два адекватных исследования (устойчивая к лечению шизофрения). Факторы, предсказывающие плохой ответ, включают ранний возраст начала, более длительную продолжительность нелеченного психоза и заметные негативные симптомы. Фармакогеномное тестирование (варианты CYP2D6, CYP3A4) все чаще используется для руководства дозированием, но его клиническое воздействие остается скромным. Биомаркеры нейровизуализации, такие как способность синтеза стриатального дофамина, находятся в стадии исследования.

Побочные эффекты и стратегии управления

Антипсихотические побочные эффекты являются общими и основной причиной непривязанности. Проактивный протокол мониторинга имеет важное значение.

Метаболические побочные эффекты

СГА, особенно оланзапин и клозапин, вызывают значительное увеличение веса (в среднем 4-5 кг за 12 недель), дислипидемию и резистентность к инсулину. Частота метаболического синдрома у пациентов на СГА составляет 30-40%. Американская диабетическая ассоциация и консенсусные руководящие принципы APA Рекомендуется исходный и ежеквартальный мониторинг индекса массы тела, окружности талии, глюкозы натощак и липидного профиля. Управление включает в себя вмешательства в образ жизни (диета, физические упражнения), переход на агенты с более низким риском (арипипразол, зипрасидон, луразидон) и добавление метформина (500-1000 мг / день, не по назначению) может уменьшить увеличение веса.

Экстрапирамидные симптомы и тардивная дискинезия

Частота ЭПС связана с дозой: ФГА вызывают острую дистонию у 10-20% пациентов, акатизию у 20-30% и паркинсонизм у 15-40%. У СГА более низкие показатели, но не нулевые - рисперидон в более высоких дозах может вызывать значительную ЭПС. Тардивная дискинезия (ТД) встречается у ~5% в год с более старыми агентами и ~3% с СГА. Утвержденные FDA методы лечения ТД включают вальбеназин и дейтрабеназин, которые уменьшают симптомы на 30-40% в течение 12 недель. Профилактика путем минимизации продолжительности антипсихотических препаратов и дозы является ключевой.

Сердечно-сосудистые эффекты

Пролонгация QTc вызывает беспокойство у зипрасидона, тиоридазина и внутривенного галоперидола. Риск торсады де точечных увеличивается при QTc > 500 мс. Базелин и последующие электрокардиограммы рекомендуются пациентам с множественными препаратами, продлевающими QT, с дисбалансом электролитов или при высоком сердечно-сосудистом риске. Клозапин может вызывать миокардит (заболеваемость ~ 1-2% в первые 2 месяца) и кардиомиопатию; прописанные должны контролировать необъяснимую тахикардию, боль в груди, одышку и лихорадку.

Нейролептический злокачественный синдром

NMS - редкая, но опасная для жизни чрезвычайная ситуация (заболеваемость ~ 0,1-0,2%), характеризующаяся лихорадкой, жесткостью, вегетативной нестабильностью и повышенной креатинкиназой. Раннее распознавание, поддерживающая помощь и дантролен или бромокриптин (спорный) являются опорными пунктами.

Гормональные и другие побочные эффекты

Гиперпролактинемия возникает при ФГА и некоторых СГА (рисперидон, палиперидон). Она может вызывать галакторею, сексуальную дисфункцию, гинекомастию и длительный остеопороз. Управление включает снижение дозы, переход на пролактинсберегающий агент (арипипразол, оланзапин) или добавление агониста дофамина (осторожность при психозе). Седация, ортостатическая гипотензия и антихолинергические эффекты (запор, сухость во рту) являются общими и дозозависимыми.

Долгосрочное использование и соображения

Шизофрения и биполярное расстройство в большинстве случаев являются хроническими состояниями, требующими неопределенного лечения.Непрерывная антипсихотическая терапия снижает риск рецидива на 50-70%, но также несет кумулятивные риски.

Соблюдение и профилактика рецидивов

Показатели непривязанности превышают 40% в течение одного года. Препараты длительного действия для инъекций (LAI) уменьшают рецидив примерно на 30% по сравнению с пероральными агентами. Стратегии улучшения приверженности включают использование LAI, психообразование для пациентов и семей, устранение побочных эффектов и упрощение схем. В обзоре Кокрейна 2021 года сделан вывод о том, что LAI уменьшают госпитализацию и рецидив, причем преимущества наиболее выражены у пациентов с предыдущим непривязанностью.

Когнитивные эффекты

Ранние опасения, что антипсихотики ухудшают познание, частично опровергнуты. Некоторые исследования показывают, что SGA могут оказывать нейтральное или слегка благотворное влияние на исполнительную функцию и рабочую память при контроле положительных симптомов. Однако антихолинергическая нагрузка от сопутствующих лекарств (например, бензтропина, антигистаминов) может ухудшить память и скорость обработки. Программы когнитивной реабилитации в сочетании с оптимизированной фармакотерапией улучшают функциональные результаты.

Качество жизни и функциональное восстановление

Современные цели лечения выходят за рамки контроля симптомов для социального функционирования, занятости и личного восстановления. Мета-анализы показывают, что антипсихотики улучшают показатели качества жизни по сравнению с плацебо, но размеры эффекта скромны (SMD 0,3-0,5). Результаты, о которых сообщают пациенты, все чаще включаются в исследования и клиническую практику. Совместное принятие решений о целях и побочных эффектах лекарств имеет решающее значение для долгосрочного участия.

Снятие и прекращение

Резкое прекращение приема антипсихотиков может вызвать отскоки психоза, дискинезию отмены и сильную тревогу. Рекомендуется постепенное сужение (снижает дозу на 10% каждые 1-2 недели). Для пациентов, которые были стабильны в течение нескольких лет, может быть рассмотрено испытание прекращения приема лекарств, но частота рецидивов без поддерживающей терапии составляет >70% в течение 2 лет при шизофрении. Совместное принятие решений должно взвешивать риски рецидива против бремени лекарств.

Педиатрические и гериатрические соображения

Возрастные данные необходимы для безопасного назначения на протяжении всей жизни.

Антипсихотики у детей и подростков

Антипсихотики второго поколения (особенно арипипразол и рисперидон) одобрены FDA для шизофрении (возраст 13+), биполярной мании (возраст 10+), раздражительности, связанной с аутизмом (возраст 5+), и синдрома Туретта (возраст 6+). Однако молодежь более восприимчива к увеличению веса и метаболическим эффектам: оланзапин может вызывать в среднем увеличение веса на 7 кг за 12 недель, и риск нового начала диабета также выше у детей. Метаанализ 2019 года показал, что только арипипразол и луразидон имеют нейтральный метаболический профиль. Мониторинг должен включать стадирование Таннера, кривые роста и кардиометаболические параметры. Нефармакологические вмешательства (семейная терапия, когнитивно-поведенческая терапия) должны быть приоритетными, когда это необходимо.

Антипсихотики у пожилых людей

Пожилые пациенты подвергаются повышенному риску падений, седации, снижения когнитивных способностей, инсульта и смерти при приеме антипсихотиков — особенно у лиц с психозом, связанным с деменцией. Предупреждение FDA о черных ящиках для цереброваскулярных событий (инсульт) применяется ко всем антипсихотическим препаратам при гериатрической деменции. Метаанализ 2020 года показал, что количество, необходимое для вреда при смертности, составляло 26 в течение 12 недель. Применение антипсихотиков в этой популяции должно быть зарезервировано для тяжелой, устойчивой к лечению агитации или психоза при самой низкой эффективной дозе и в течение самой короткой продолжительности. Атипичные антипсихотики (кветиапин, рисперидон) предпочтительнее FGA из-за более низкого риска ЭПС и поздней дискинезии, но профили побочных эффектов все еще требуют осторожности.

Сочетание с психосоциальными вмешательствами

Наиболее надежные результаты возникают, когда фармакотерапия интегрирована с доказательной психосоциальной терапией.

  • Когнитивно-поведенческая терапия (КПТ) при психозе уменьшает стойкие положительные симптомы и улучшает совладание.Национальный институт здоровья и ухода Excellence (NICE) рекомендует КПТ всем пациентам с шизофренией.
  • Семейное психообразование снижает частоту рецидивов на 20-30% и улучшает социальное функционирование;
  • Поддерживаемая занятость и образование Программы направлены на функциональное восстановление и должны начинаться рано.
  • Мотивационное интервью может улучшить приверженность лекарствам и участие в уходе.
  • Интегрированные модели ухода - сочетание фармакотерапии, лечения случаев и обучения навыкам - являются стандартом для программ первого эпизода психоза.

Будущие направления в антипсихотических исследованиях

Новое поколение антипсихотиков направлено на то, чтобы выйти за пределы блокады дофамина и серотонина и решить проблемы, которые в настоящее время не удовлетворены, особенно негативные и когнитивные симптомы.

Новые фармакологические цели

  • Агонисты TAAR1Улотаронт (SEP-363856) является первым агонистом амин-ассоциированного рецептора 1 с микроскопическим следом, который достиг стадии 3 испытаний. Ранние данные свидетельствуют об эффективности против положительных и отрицательных симптомов с минимальными метаболическими побочными эффектами и отсутствием EPS. Фаза 2 приводит к Новый журнал медицины Англии В 2021 году было отмечено значительное улучшение общего балла PANSS.
  • Мускариник М1 1М/м4.4 агонистыКсаномелин в сочетании с тропием (известным как KarXT или эмраклидин) показал многообещающие результаты фазы 2 при шизофрении, с улучшением как положительных, так и отрицательных симптомов и благоприятного метаболического профиля. Исследования фазы 3 продолжаются.
  • Модуляторы глутаматаБитопертин (ингибитор переносчика глицина-1) не показал последовательных преимуществ в исследованиях фазы 3, но другие метаботропные глутаматные рецепторы 2/3 агонистов исследуются.
  • 5-HT2А обратные агонистыПимавансерин одобрен для лечения психоза болезни Паркинсона и может играть роль в шизофрении, хотя основные испытания были смешанными.

Долгодействующие формулы и цифровое здоровье

Ежемесячные и ежеквартальные препараты LAI (например, палиперидон пальмитат 1-месяц и 3-месяц, арипипразол лауроксил 2-месяц) продолжают улучшать приверженность и удобство. В клиническую помощь интегрированы диспенсеры для умных таблеток, мобильные приложения для отслеживания симптомов и цифровой фенотипинг (с использованием данных смартфонов для выявления ранних признаков рецидива). Телепсихиатр теперь позволяет осуществлять удаленный мониторинг и управление лекарствами в недостаточно обслуживаемых областях.

Биомаркеры и персонализация

Профили экспрессии генов на основе крови, нейровизуализация (способность синтеза стриатального дофамина, сетевая связь в режиме по умолчанию) и воспалительные маркеры (С-реактивный белок, интерлейкины) находятся в стадии исследования для прогнозирования антипсихотического ответа и риска побочных эффектов. Хотя они еще не готовы к клиническому использованию, эти инструменты могут в конечном итоге обеспечить подход точной медицины.

Заключение

Антипсихотики остаются краеугольным камнем психиатрического лечения, особенно при шизофрении и биполярном расстройстве. Их эффективность в снижении психотических симптомов и предотвращении рецидива хорошо известна, но их использование требует индивидуальной оценки риска пользы, проактивного мониторинга побочных эффектов и интеграции с психосоциальными вмешательствами. Область продвигается к новым механизмам, которые могут предложить улучшенную переносимость и эффективность для в настоящее время недостаточно обслуживаемых областей, таких как негативные симптомы и когнитивные нарушения. Клиницисты, которые остаются в курсе новых доказательств и привлекают пациентов к совместному принятию решений, могут оптимизировать результаты и поддерживать восстановление. Для получения дополнительной информации читатели могут проконсультироваться с врачом. Национальный институт психического здоровья, Руководство по практике APA, Отзывы о Cochrane Libraryи тот FDA Антипсихотическая информация о безопасности.